- 【藥品名稱】
通用名稱：拉米夫定片
英文名稱：Lamivudine Tablets
漢語拼音：Lamifuding Pian - 【成份】拉米夫定
- 【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
- 【適應(yīng)癥】
拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT]升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煛?/li> - 【規(guī)格】（1）0.1g （2）0.15g?。?）0.3g
- 【用法用量】本品應(yīng)在對(duì)慢性乙型肝炎治療有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，推薦劑量為每日一次，每次0.1g（1片），飯前或飯后服用均可。
療程
對(duì)于HBeAg陽性的病人，根據(jù)已有的研究資料，建議應(yīng)用本品治療至少一年，且在治療后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換（即HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAb陽性），HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，經(jīng)過連續(xù)2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)確認(rèn)療效鞏固，可考慮終止治療。
對(duì)于HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換或治療無效（HBVDNA水平或ALT水平仍持續(xù)升高）者，可以考慮終止治療。
對(duì)于考慮出現(xiàn)YMDD變異的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可在密切觀察下繼續(xù)用藥，并必要時(shí)加強(qiáng)支持治療。如果其HBVDNA和ALT持續(xù)在治療前水平以上，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，在密切監(jiān)察下由醫(yī)師視具體病情采取適宜的療法。如果經(jīng)過2次至少間隔3個(gè)月檢測(cè)確認(rèn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，可考慮終止治療。對(duì)于在本品治療過程中合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。
如果治療期間HBVDNA和ALT仍持續(xù)在治療前水平以上，治療前HBeAg陽性的病人未出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，提示治療無效，可考慮終止治療。對(duì)于有肝臟組織學(xué)檢查等其它臨床指征顯示，在本品治療過程中出現(xiàn)病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。
如果終止拉米夫定治療，在停藥后至少4個(gè)月內(nèi)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行密切隨訪觀察（隨訪頻率根據(jù)病人情況而定），定期檢測(cè)ALT和膽紅素水平，HBVDNA和HBeAg情況，以防肝炎復(fù)發(fā)。4個(gè)月后，可根據(jù)臨床需要繼續(xù)隨訪病人。
腎功能損傷者：由于腎清除功能下降，中度至嚴(yán)重腎功能損害者服用本品后，血清拉米夫定濃度（藥時(shí)曲線下面積AUC）有所升高?？紤]到劑量調(diào)整的準(zhǔn)確性，拉米夫定0.1g片劑禁用于血清肌酐清除率＜50mL/min的慢性乙型肝炎病人。
肝功能損傷者：對(duì)有嚴(yán)重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究數(shù)據(jù)表明，除非患者合并腎功能損害，否則單純肝功能不全不會(huì)對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示，對(duì)有中度或重度肝臟損害的患者不必調(diào)整用藥劑量。 - 【不良反應(yīng)】最常見的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉。
- 【禁忌】對(duì)本品過敏者禁用。
- 【注意事項(xiàng)】1.應(yīng)提醒病人注意，拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙肝治療經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥，不能自行停藥，并需在治療中進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。至少應(yīng)每3個(gè)月測(cè)一次ALT水平，每6個(gè)月測(cè)一次HBVDNA和HBeAg。
2.HBsAg陽性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBVDNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應(yīng)定期隨訪觀察，根據(jù)病情變化而再考慮。
3.耐藥相關(guān)性HBV變異株的出現(xiàn)：以對(duì)照性臨床試驗(yàn)中，初始下降到檢測(cè)限下之后HBVDNA在拉米夫定存在下又再次出現(xiàn)的患者中檢測(cè)到了YMDD突變型HBV。這些變異株與體外試驗(yàn)中對(duì)拉米夫定的敏感性下降有關(guān)。在52周時(shí)具有YMDD變異HBV的拉米夫定治療患者與沒有YMDD變異跡象的拉米夫定治療患者相比，所表現(xiàn)出的治療應(yīng)答下降，包括較低的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率和HBeAg消失率（不超過安慰劑給藥組）、較高的陽性HBVDNA回轉(zhuǎn)率，以及較高的ALT升高率。在對(duì)照試驗(yàn)中，當(dāng)患者出現(xiàn)YMDD變異時(shí)，他們的HBVDNA和ALT將自身先前的治療時(shí)水平升高。已有報(bào)告在某些具有YMDD變異的患者，包括來自肝臟移植患者和來自其它臨床試驗(yàn)的患者中，出現(xiàn)乙型肝炎惡化情況，包括死亡。在臨床試驗(yàn)中，如果懷疑出現(xiàn)病毒變異株，則在拉米夫定治療期間監(jiān)測(cè)ALT和HBVDNA水平將有助于進(jìn)行治療決策。
4.研究人員的限制：尚未在失代償性肝病或器官移植患者；小于2歲的兒科患者：乙肝病毒和丙肝病毒、丁型肝炎或HIV雙重感染者；或者其他未包含進(jìn)入主要的Ⅲ期臨床對(duì)照性研究的患者中確立拉米夫定的安全性和有效性。沒有在妊娠婦女中的研究，沒有對(duì)母嬰垂直傳播影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)膵雰好庖咭员苊庑律鷥韩@得乙肝病毒。
5.治療期間對(duì)患者的評(píng)價(jià)：治療期間應(yīng)由有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。尚未確立使用拉米夫定治療一年以上的安全性和療效。治療期間，例如持久性ALT重新升高、HBVDNA水平在初期下降到檢測(cè)限以下之后又隨時(shí)間而上升、肝病的臨床征象或癥狀惡化以及/或者肝壞死性炎癥觀察結(jié)果惡化等等此類事件合并出現(xiàn)時(shí)，可看作治療應(yīng)答消失的潛在反映。在確定是否繼續(xù)使用本品進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)考慮此類觀察結(jié)果。最佳治療期、治療過程中出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)化的持久性、以及治療應(yīng)答和長(zhǎng)期結(jié)果如肝細(xì)胞性癌癥或失代償性肝硬化之間的關(guān)系尚不明確。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：
本品對(duì)妊娠婦女的安全性尚未確立。對(duì)動(dòng)物的生殖研究表明它沒有致畸性，對(duì)雌性和雄性的生殖能力也沒有影響。當(dāng)給妊娠家兔服用相當(dāng)于人類治療劑量的藥物時(shí)，可增加早期胚胎死亡的機(jī)會(huì)。拉米夫定可通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過胎盤，新生動(dòng)物體內(nèi)的血清藥物濃度與母體和臍帶內(nèi)的相似。
目前尚無本品用于孕婦的資料，因此服藥期間不宜妊娠。
對(duì)于使用拉米夫定期間不慎懷孕的婦女必須考慮到停止拉米夫定治療后肝炎復(fù)發(fā)的可能性，是否終止妊娠，須權(quán)衡利弊與患者及其家屬商量。
哺乳：
口服給藥后，拉米夫定在母乳中的濃度與血漿中的相似（范圍在1～8μg/ml（4.4～34.9μmol/L），故建議正在服藥的婦女不要哺乳嬰兒。 - 【兒童用藥】在中國尚無兒童使用拉米夫定的數(shù)據(jù)。
- 【老年用藥】參見成人用法用量。
- 【藥物相互作用】由于本品的藥物代謝和血漿蛋白結(jié)合率低，并主要以藥物原型經(jīng)腎臟清除，故與其它藥物代謝物之間的潛在相互作用的發(fā)生率很低。
拉米夫定主要是以活性有機(jī)陽離子的形式清除。在與具有相同排泄機(jī)制的藥物同時(shí)使用時(shí)，特別是當(dāng)該藥物的主要清除途徑是通過有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的主動(dòng)腎臟分泌時(shí)（如三甲氧芐氨嘧啶），應(yīng)考慮其相互作用。其他以這種機(jī)制清除的部分藥物（如雷尼替丁，西咪替?。?jīng)研究表明與拉米夫定無相互作用。
主要以活性有機(jī)陰離子形式或經(jīng)腎小球?yàn)V過排出的藥物與拉米夫定不會(huì)發(fā)生具有顯著臨床意義的相互作用。
拉米夫定與三甲氧芐氨嘧啶（160mg）/磺胺甲惡唑（800mg）同時(shí)服用后，可使拉米夫定的暴露量增加40%。但拉米夫定并不影響三甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑的藥代動(dòng)力學(xué)特性。所以除非患者有腎功能損傷，否則無須調(diào)整拉米夫定的用藥劑量。
當(dāng)拉米夫定與齊多夫定同時(shí)服用時(shí)，可觀察到齊多夫定的Cmax有適度的增加，約28%，但系統(tǒng)生物利用度（藥時(shí)曲線下面積AUC）無顯著變化。齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。
同時(shí)使用拉米夫定與α-干擾素，二者之間無藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用；臨床上未觀察到拉米夫定與常用的免疫抑制劑（如，環(huán)孢素A）之間明顯的不良相互作用。但尚未對(duì)此進(jìn)行正式的研究。
同時(shí)使用拉米夫定和扎西他濱（zalcitabine）時(shí)，拉米夫定可能抑制后者在細(xì)胞內(nèi)的磷酸化。因此建議，不要同時(shí)使用這兩種藥物。 - 【藥物過量】沒有已知的拉米夫定解毒劑。曾報(bào)告一名成年人吞服了6克拉米夫定，沒有記錄到臨床征象或癥狀，且無正常保存的血液化驗(yàn)結(jié)果。鑒于通過（4小時(shí)）血液透析、非臥床腹膜透析和自動(dòng)腹膜透析所清除的拉米夫定的量微不足道，所以尚不明確拉米夫定過量事件中連續(xù)性血液透析所能提供的臨床效益。如果發(fā)生藥物過量，則應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，需要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化支持性治療。
- 【藥理毒理】藥理作用
拉米夫定為核苷類似物，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽（L-TP），并以環(huán)腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動(dòng)物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細(xì)胞中的半衰期為17~19小時(shí)。
拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系及感染動(dòng)物模型上均表現(xiàn)出對(duì)乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動(dòng)物模型（小鴨和黑猩猩）在停止本品治療后的4和14天內(nèi)分別出現(xiàn)乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。
長(zhǎng)期使用拉米夫定，可導(dǎo)致HBV對(duì)其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應(yīng)區(qū)YMDD序列552位點(diǎn)上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點(diǎn)上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關(guān)。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的復(fù)制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對(duì)拉米夫定的體外敏感性下降有關(guān)。
毒理研究
遺傳毒性
拉米夫定在微生物致突變?cè)囼?yàn)和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)中未顯示致突變活性，但在體外培養(yǎng)人淋巴細(xì)胞和小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg／kg（血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量的60~70倍），未見明顯的遺傳毒性。
生殖毒性
大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg／kg／天（血藥濃度為人臨床血藥濃度的80~120倍），其生育力和斷奶后仔代的存活、生長(zhǎng)、發(fā)育未受明顯影響。
大鼠和家兔分別經(jīng)口給予拉米夫定4000和1000mg／kg／天（血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍），均未表現(xiàn)出明顯的致畸作用。當(dāng)家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時(shí)，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達(dá)到相當(dāng)于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時(shí)，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。對(duì)妊娠大鼠和家兔的研究結(jié)果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進(jìn)入胎仔體內(nèi)。尚無拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究資料。
哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。
致癌性
大鼠和小鼠的長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)暴露水平達(dá)到人臨床暴露水平的34倍（小鼠）和200倍（大鼠）時(shí)未表現(xiàn)出明顯的致癌性。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收：拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為80～85%。口服給藥后，最大血藥濃度（Cmax）的平均達(dá)峰時(shí)間（Tmax）約為1小時(shí)。以每日一次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度（Cmax）為1.1～1.5μg/ml（4.8～6.5μmol/L）左右，谷值血藥濃度為0.015～0.020μg/ml（0.065～0.087μmol/L）。
拉米夫定與食物同時(shí)服用可延遲Tmax 并降低Cmax（最大至47%），但不會(huì)改變其生物利用度（按藥時(shí)曲線下面積計(jì)算），因此，飯前和飯后服用本品均可。
分布：靜脈給藥研究結(jié)果表明，拉米夫定平均分布容積1.3L/kg，在治療劑量范圍內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，并且與白蛋白的血漿蛋白結(jié)合率較低（＜36%）。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)入腦脊液（CSF）中，口服拉米夫定2～4小時(shí)后，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。
代謝：代謝是拉米夫定清除的一個(gè)次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉(zhuǎn)硫代謝物。由于拉米夫定的肝臟代謝程度低（5～10%），且血漿蛋白結(jié)合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發(fā)生相互作用的可能性很小。
排泄：拉米夫定主要以原形經(jīng)腎小球過濾和分泌（有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)），自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70%，平均系統(tǒng)清除率為0.3L/h/kg，清除半衰期為5～7小時(shí)。
特殊人群：對(duì)腎功能損傷者的研究顯示腎功能不全影響拉米夫定的清除。對(duì)肌酐清除率＜50ml/min的患者應(yīng)降低用藥劑量（參見【用法用量】）。
肝功能損傷對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性無影響。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有腎功能損害，否則單純肝功能損害對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性無影響。
老年人機(jī)體正常老化伴有腎臟功能減退者在臨床上對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性無顯著影響，只有在肌酐清除率＜50ml/min時(shí)才會(huì)有所影響（參見【用法用量】）。 - 【貯藏】遮光，密封保存。
- 【有效期】24個(gè)月
- 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】中國藥典
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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