- 【藥品名稱】
通用名稱：替莫唑胺膠囊
英文名稱：Temozolomide Capsules
漢語(yǔ)拼音：Timozuo’an Jiaonang - 【成份】替莫唑胺
- 【性狀】本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色粉末。
- 【適應(yīng)癥】
本品用于治療:
-新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為維持治療。
-常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。 - 【規(guī)格】（1）5mg?。?）50mg （3）100mg
- 【用法用量】本藥第一療程28天，最初劑量為按體表面積口服一次150mg/m2,一日一次。在28天為一治療周期連續(xù)服用5天。如果治療周期內(nèi)，第22天與第29天（下一周期的第一天）測(cè)得的絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)（ANC）≥1.5×109/L,血小板數(shù)為≥100×109/L時(shí)，下一周期劑量為按體表面積口服200mg/m2，一日1次。在28天的治療周期內(nèi)連續(xù)服用5天。在治療期間，第22天（首次給藥后的21天）或其后48小時(shí)內(nèi)檢測(cè)病人的全血數(shù)，之后每星期測(cè)定一次，直到測(cè)得的絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)（ANC）≥1.5×109/L,血小板數(shù)為≥100×109/L時(shí)，再進(jìn)行下一周期的治療。在任意治療周期內(nèi)，如果測(cè)得的絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)（ANC）＜1.0×109/L或者血小板數(shù)為＜50×109/L時(shí)，下一周期的劑量將減少50mg/m2，但不得低于推薦劑量100mg/m2。
- 【不良反應(yīng)】最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐。可能會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，但可恢復(fù)，病人應(yīng)定期地檢測(cè)血常規(guī)。其他的常見的不良反應(yīng)為疲憊、便秘和頭痛、眩暈、呼吸短促、脫發(fā)、貧血、發(fā)熱、免疫力下降等。
- 【禁忌】對(duì)替莫唑胺膠囊或達(dá)卡巴嗪(DTIC)過(guò)敏者禁用。
妊娠期禁用(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。
禁用于嚴(yán)重骨髓抑制的患者。 - 【注意事項(xiàng)】卡氏肺囊蟲性肺炎
在一項(xiàng)治療時(shí)間延長(zhǎng)到42天的小規(guī)模試驗(yàn)中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者。因此對(duì)于接受42天(最多為49天)合并治療的全部患者需要預(yù)防卡氏肺囊蟲性肺炎發(fā)生。如果出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，則應(yīng)繼續(xù)預(yù)防至淋巴細(xì)胞恢復(fù)至≤1級(jí)。
在較長(zhǎng)期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發(fā)生率可能較高。不管何種治療方案，都應(yīng)密切觀察替莫唑胺治療的全部患者發(fā)生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性，特別是接受類固醇治療的患者。在使用替莫唑胺的患者中曾報(bào)告致命的呼吸衰竭病例，尤其是與地塞米松或其他類固醇類聯(lián)合治療時(shí)。
肝毒性
極少數(shù)使用替莫唑胺的患者出現(xiàn)肝臟損傷，包括致命的肝功能衰竭。在使用本品進(jìn)行治療前必須進(jìn)行基線肝功能檢查。如果基線肝功能異常，醫(yī)生在開始替莫唑胺治療前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估，包括評(píng)估可能出現(xiàn)致命性肝功能衰竭的潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于進(jìn)行42天治療周期的患者需要在治療周期中間進(jìn)行肝功能檢查。對(duì)于所有的患者，必須在每個(gè)治療周期后進(jìn)行肝功能的檢查。對(duì)于有顯著肝功能異常的患者，醫(yī)生需要對(duì)是否繼續(xù)治療進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。另外，肝臟毒性可能在使用本品后數(shù)周或更長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)。
此外，報(bào)告了由于乙型肝炎病毒再活動(dòng)引起肝炎而致死的一些病例。在治療開始前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行乙型肝炎 病毒感染篩查。在TEMODAL治療期間和治療結(jié)束后幾個(gè)月內(nèi)，監(jiān)測(cè)既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型 肝炎或HBV再活動(dòng)的臨床和實(shí)驗(yàn)室指征。對(duì)有證據(jù)表明活動(dòng)性乙型肝炎感染的患者應(yīng)停止治療。
止吐治療：
惡心和嘔吐常與本品相關(guān)，服用本品前后可使用止吐藥。指導(dǎo)原則為：
新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者：
-在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預(yù)防，
-在單藥治療期間，極力建議采用止吐藥預(yù)防。
神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者：在以前治療周期中出現(xiàn)過(guò)重度(3或4級(jí))嘔吐的患者需要止吐藥治療。
骨髓抑制：
接受替莫唑胺治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，包括持續(xù)的全血細(xì)胞降低，可能導(dǎo)致再生障礙貧血，且在一些病例中導(dǎo)致了致命的結(jié)果。在一些病例中，如同時(shí)服用其他與再生障礙貧血有關(guān)的藥物（包括卡馬西平、苯妥英、復(fù)方磺胺甲惡挫），會(huì)使評(píng)估更為困難。
男性患者：
服用替莫唑胺的男性患者應(yīng)采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過(guò)程及治療結(jié)束后6個(gè)月之內(nèi)，男性應(yīng)避孕。由于接受替莫唑胺治療有導(dǎo)致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應(yīng)冰凍保存精子。
乳糖：
本品含有乳糖。患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問(wèn)題的患者，不應(yīng)服用本品。
對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響
替莫唑胺可導(dǎo)致疲勞和嗜睡，應(yīng)避免對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】對(duì)妊娠期婦女使用該藥尚未進(jìn)行研究。在用大鼠和兔所進(jìn)行的臨床前研究中，給藥150mg/m2曾有致畸和/或胎兒毒性的報(bào)道。因此替莫唑胺不應(yīng)常規(guī)用于妊娠期婦女，如果妊娠期內(nèi)必須使用該藥，應(yīng)告知病人可能對(duì)胎兒造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于可能懷孕的婦女，應(yīng)勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個(gè)月內(nèi)懷孕。
替莫唑胺是否可經(jīng)母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應(yīng)用于哺乳期婦女。 - 【兒童用藥】尚無(wú)3歲以下多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患兒使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于3歲以上膠質(zhì)瘤兒童患者，使用該藥的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。
在患復(fù)發(fā)性腦干膠質(zhì)瘤或復(fù)發(fā)性高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的患兒（3-18歲）中研究過(guò)口服替莫唑胺，患者接受替莫唑胺每天160-200 mg/m2,共5天，28天一個(gè)周期。兒童中替莫唑胺的耐受性與成人相似。 - 【老年用藥】與年輕患者相比，老年患者(>70歲)中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的可能性較大。
- 【藥物相互作用】在一項(xiàng)單獨(dú)的I期研究中，同時(shí)服用雷尼替丁未改變替莫唑胺膠囊的吸收程度或?qū)ζ浠钚源x產(chǎn)物單甲基三氮烯咪唑甲酰胺（MTIC )的暴露。
根據(jù)II期試驗(yàn)中的一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，同時(shí)服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、H2受體拮抗劑或苯巴比妥等，不影響替莫唑胺的清除。同時(shí)服用丙戊酸，替莫唑胺清除率出現(xiàn)輕度但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低。
尚未研究考察替莫唑胺對(duì)其他藥品代謝或消除的影響。然而，替莫唑胺不經(jīng)肝臟代謝，且蛋白結(jié)合低, 因此不太可能影響其他藥品的藥代動(dòng)力學(xué)。
替莫唑胺膠囊與其他可導(dǎo)致骨髄抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，骨髄抑制可能加重。 - 【藥物過(guò)量】在患者中已進(jìn)行了劑量為500，750，1000和1250mg/m2(每治療周期服藥5天的總劑量)的臨床評(píng)價(jià)。劑量限制性毒性為血液學(xué)毒性，在任一劑量下均有報(bào)道，但在較高劑量時(shí)較為嚴(yán)重。一患者5天中每天過(guò)量服用2000mg，所報(bào)道的不良事件為全血細(xì)胞減少癥、發(fā)熱、多器官衰竭及死亡。在服藥超過(guò)5天(最長(zhǎng)達(dá)64天)的患者中所發(fā)生的不良事件包括骨髓抑制(伴隨或不伴隨感染)，某些嚴(yán)重且持久的病例最終死亡。在藥物過(guò)量事件中，應(yīng)進(jìn)行血液學(xué)評(píng)價(jià)。必要時(shí)應(yīng)采取支持性措施。
- 【藥理毒理】藥理作用：
替莫唑胺為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。在體循環(huán)生理pH狀態(tài)下，迅速轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物MTIC(3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺)。MTIC的細(xì)胞毒作用主要表現(xiàn)為DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通過(guò)甲基化加成物的錯(cuò)配修復(fù)，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。
毒理研究：
在小鼠、大鼠和犬進(jìn)行了本品單劑量毒性研究。大鼠口服的LD50約為1900mg/m2，比小鼠高(約1000mg/m2)。對(duì)犬的最小致死劑量為600mg/m2。在單劑量研究中，毒性的臨床體征和死亡一般出現(xiàn)都較遲，顯示其對(duì)導(dǎo)致器官功能損害增生迅速的組織具有遲發(fā)性毒性作用；毒性作用符合烷化劑的預(yù)期毒性。
口服本品后被迅速吸收，并很快排泄到尿中。人治療劑量的暴露程度與大鼠和犬的相似。業(yè)已進(jìn)行了3個(gè)周期和6個(gè)周期的大鼠和犬的毒性研究，一個(gè)周期為給藥5天，停藥23天。在多周期研究中，主要毒性靶器官是骨髓、淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)，睪丸和胃腸道。本品對(duì)大鼠和犬的毒性比對(duì)人較大。人對(duì)治療劑量(200mg/m2)能很好耐受，但該劑量接近大鼠和犬多劑量的最低致死劑量。白細(xì)胞和血小板與劑量相關(guān)的減少是大鼠和犬的敏感指標(biāo)。在治療間期，大多數(shù)血液學(xué)和生化指標(biāo)以及和組織病理改變能明顯恢復(fù)。在6個(gè)周期大鼠研究中考察的瘤譜包括乳腺癌、皮膚角化棘皮瘤、基底細(xì)胞腺瘤和各種間質(zhì)瘤。犬研究中未考察腫瘤或癌前變化?？紤]到本品是烷化劑MTIC的前體藥物，預(yù)期具有致瘤的作用，這在其他烷化劑(包括產(chǎn)生MTIC的)中已觀察到。本品對(duì)大鼠的致瘤作用似乎是物種特異的，與其他化療藥物無(wú)明顯差異。
本品Ames/沙門氏菌和HPBL試驗(yàn)中顯示有致突變作用,并在人外周淋巴細(xì)胞測(cè)定中能引起染色體畸變。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收
成年患者口服本品后可迅速吸收，最早在服藥后20分鐘就可達(dá)到血藥峰濃度（平均時(shí)間為0.5-1.5小時(shí)）。
替莫唑胺與食物同服導(dǎo)致Cmax降低33%，曲線下面積（AUC)降低9%，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)。由于不能排除Cmax 降低的臨床意義，應(yīng)空腹服用替莫唑胺。
分布
替莫唑胺的平均表觀分布容積為0.4 L/kg ( %CV=13%）。
本品的蛋白結(jié)合率低（10%-20%)，因此認(rèn)為其不太可能會(huì)與蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。
人體和臨床前PET研究的數(shù)據(jù)表明，替莫唑胺可迅速通過(guò)血腦屏障，在腦脊液（CSF)中存在。確認(rèn)了一名患者中的CSF濃度；根據(jù)替莫唑胺的AUC，CSF暴露約為血漿暴露的30%，與動(dòng)物數(shù)據(jù)一致。
代謝和消除
生理pH值下，替莫唑胺被自發(fā)水解為活性物質(zhì)MTIC和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進(jìn)一步水解為5-氨基-咪—唑-4酰胺（AIC )(已知是嘌呤和核酸生物合成的中間體）和甲基肼（被認(rèn)為是烷基化的活性片段)。細(xì)胞色 素P450在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分別為 2.4% 和 23%。
排泄
口服14C-標(biāo)記的替莫唑胺后，7天內(nèi)回收排泄物占替莫唑胺總放射活性劑量的38%左右被：37.7%在尿液中，0_8%在糞便中。尿液中回收的放射活性大部分是原形替莫唑胺（5.6%)、AIC (12%)、替莫唑胺酸代謝 物（2.3% )和未知極性代謝物（17% )。替莫唑胺的總體清除率約為5.5 L/hr/m2。替莫唑胺被迅速消除，平均消除半衰期為1.8小時(shí)，在治療劑量75-250 mg/m2/天范圍內(nèi)顯示線性動(dòng)力學(xué)。血漿清除率、分布容積和半衰期都與劑量無(wú)關(guān)。
與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露分別為-2.4%和23%。MTIC的體內(nèi)t1/2與替莫唑胺相似，為1.8小時(shí)。
特殊人群
本品的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，本品的血漿清除率與年齡、腎功能或吸煙無(wú)關(guān)。在一項(xiàng)單獨(dú)的藥代動(dòng)力 學(xué)分析中，輕中度肝損傷患者中的血漿藥代動(dòng)力學(xué)特征與肝功能正?；颊咧兴娤嗨?。
兒科患者的AUC比成人患者高，但是兒童和成人每周期的最大耐受劑量（MTD )都是1000 mg/m2。 - 【貯藏】遮光，密封，在冷處保存。
- 【有效期】24個(gè)月
- 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】中國(guó)藥典
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：