- 【藥品名稱】
通用名稱：依西美坦片
英文名稱：Exemestane Tablets
漢語拼音：Yiximeitan Pian - 【成份】依西美坦?；瘜W名稱：6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
- 【性狀】本品為白色或類白色片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
- 【適應(yīng)癥】
用于經(jīng)他莫昔芬輔助治療2-3年后，絕經(jīng)后雌激素受體陽性的婦女的早期浸潤性乳腺癌的輔助治療，直至完成總共5年的輔助內(nèi)分泌治療。
用于經(jīng)他莫昔芬治療后，其病情仍有進展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。
尚不明確本品在雌激素受體陰性患者中的療效。 - 【規(guī)格】25mg
- 【用法用量】成人和老年患者：
治療早期和晚期乳腺癌患者的推薦劑量為25mg，每日一次，每次一片，建議餐后服用。
早期乳腺癌患者在接受2-3年的他莫昔芬治療后，在未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或?qū)?cè)乳腺癌的情況下，應(yīng)使用本品繼續(xù)治療，直至完成5年的聯(lián)合序貫輔助內(nèi)分泌治療(即他莫昔芬序貫依西美坦)。
晚期乳腺癌患者應(yīng)持續(xù)服用本品直至腫瘤進展。
合并使用細胞色素P-450(CYP)3A4的強誘導劑會降低依西美坦暴露量?；颊咄瑫r接受CYP 3A4強誘導劑，如利福平、苯妥英時，本品的推薦劑量為50mg，每日一次，餐后服用(見【藥物相互作用】和【藥代動力學】)。 - 【不良反應(yīng)】本品主要不良反應(yīng)有：惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發(fā)熱、浮腫、疼痛、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其他還有淋巴細胞計數(shù)下降、肝功能指標（如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等）異常等。在臨床試驗中，只有3%的病人由于不良反應(yīng)終止治療，主要在依西美坦治療的前10周內(nèi)：由于不良反應(yīng)在后期終止治療者不常見（0.3%）。
- 【禁忌】禁用于已知對藥物活性成分或任何輔料過敏者，以及絕經(jīng)前和妊娠或哺乳期婦女。
妊娠婦女服用依西美坦可能產(chǎn)生胎兒傷害?；谝牢髅捞沟淖饔脵C制，預(yù)期可引起生殖不良反應(yīng)。在大鼠和兔的非臨床研究中，依西美坦具有胚胎毒性，胎毒性和致流產(chǎn)作用。
依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的婦女。如果患者在妊娠期間使用該藥，或在使用該藥期間發(fā)生妊娠，應(yīng)告知患者該藥對胎兒的潛在危害。 - 【注意事項】運動員慎用。
本品不適用于內(nèi)分泌狀態(tài)為絕經(jīng)前的女性。因此，如臨床允許，應(yīng)進行LH、FSH和雌二醇水平的檢測以確定是否處于絕經(jīng)后狀態(tài)。也不應(yīng)與含有雌激素的藥物聯(lián)合使用，此類藥物將影響其藥理作用。
有肝功能或腎功能損害的患者應(yīng)慎用。
依西美坦片劑含有蔗糖，對于罕見糖耐量異常，葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶不足的遺傳性疾病的患者，不應(yīng)使用。
依西美坦片劑含有甲基-磷酸化羥基苯，該成份可引起過敏反應(yīng)(可能表現(xiàn)為遲發(fā)性)。
由于本品是強降低雌激素的藥物，治療后已觀察到骨密度降低和增加的骨折率(見【臨床試驗】)。依西美坦用于輔助治療時，患有骨質(zhì)疏松癥或有骨質(zhì)疏松風險的女性在治療開始時應(yīng)采用骨密度測量法對骨礦物質(zhì)密度進行正規(guī)檢查。監(jiān)測患者的骨密度丟失，并在需要時進行治療。
因為早期乳腺癌婦女中相關(guān)的維生素D嚴重缺乏極其普遍，應(yīng)該在開始芳香酶抑制劑治療前考慮進行25羥基維生素D水平的例行評估。維生素D缺乏的婦女應(yīng)接受維生素D補充劑。
【對于駕駛和機械操作的影響】
有使用本品后發(fā)生困倦、嗜睡、乏力、頭暈的報告。應(yīng)提醒使用本品的患者，如果發(fā)生這些癥狀，其操作機器或駕車的體力和/或精神狀態(tài)可能會受到影響。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：妊娠分類X。
妊娠婦女應(yīng)用依西美坦可能有胎毒性，且對絕經(jīng)前乳腺癌婦女未證實臨床獲益。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的婦女。依西美坦沒有在妊娠婦女中進行足夠且控制良好的研究。
給大鼠口服1mg/kg的依西美坦，發(fā)現(xiàn)14C標記的依西美坦能透過胎盤。母鼠和胚胎血液內(nèi)依西美坦及其代謝產(chǎn)物的濃度大致相等。在交配前14天起給大鼠口飼依西美坦直到妊娠的第15或20天，然后在哺乳期第21天起重新給予依西美坦，當依西美坦的劑量達到4mg/kg/天(約相當于人用推薦劑量的1.5倍，按mg/m2計算)時可以觀察到胎盤重量的增加。當依西美坦劑量等于或大于20mg/kg/天時可以觀察到過期妊娠和異常分娩或難產(chǎn)。在這些劑量也可以觀察到胚胎吸收增加、存活胎仔數(shù)量下降、胎仔體重下降和骨化延遲。在胎仔器官發(fā)生階段給予妊娠大鼠依西美坦，劑量直至810mg/kg/天(約相當于人用推薦劑量的320倍，按mg/m2計算)也未觀察到胎仔畸形。在胎仔器官發(fā)生階段給予兔子每天劑量的依西美坦，劑量在90mg/kg/天(約相當于人用推薦劑量的70倍，按mg/m2計算)時可以導致胎盤重量的下降。劑量在270mg/kg/天時可以觀察到流產(chǎn)、胚胎吸收增加和胎仔體重下降。在兔子中劑量直至270mg/kg/天(約相當于人用推薦劑量的210倍，按mg/m2計算)時未發(fā)現(xiàn)胎仔畸形發(fā)生率的增加。
如果患者在妊娠期間使用該藥，或在使用該藥期間發(fā)生妊娠，應(yīng)告知患者該藥對胎兒的潛在危害及流產(chǎn)的潛在風險。
哺乳期婦女：本品僅適用于絕經(jīng)后婦女。然而，大鼠口飼放射標記的依西美坦后15分鐘內(nèi)乳汁中出現(xiàn)依西美坦相關(guān)的放射性標記物。在單次口飼劑量為1mg/kg的14C標記的依西美坦后24小時，大鼠乳汁和血漿中依西美坦及其代謝產(chǎn)物的濃度近似相等。尚不清楚依西美坦是否可泌入人乳汁中。因為許多藥物可以泌入人乳汁中，所以應(yīng)防止哺乳期婦女不慎使用本品。 - 【兒童用藥】尚未評估本品在兒童患者中的療效和安全性。不推薦兒童使用。
- 【老年用藥】在老年患者中使用本品無特別注意事項。參見【用法用量】。
- 【藥物相互作用】盡管尚未對這種相互作用的臨床意義進行評估，但是與已知對CYP3A4有誘導作用的藥物，如：利福平、抗驚厥藥[苯妥英、卡巴咪嗪、苯巴比妥等]及某些含有貫葉連翹提取物[St John’s Wort]的中草藥制劑，合并用藥時，可以顯著減少依西美坦的暴露，可能會降低本品的療效。因此建議同時接受細胞色素P-450(CYP)3A4的強誘導劑的患者進行劑量調(diào)整(見【用法用量】和【藥代動力學】)。
依西美坦應(yīng)慎與通過CYP3A4代謝且治療窗窄的藥物聯(lián)合使用。尚無本品與其他抗癌藥物聯(lián)合使用的臨床經(jīng)驗。
不應(yīng)將依西美坦與其他含雌激素的藥物聯(lián)合使用，這將會降低其藥理作用。 - 【藥物過量】在依西美坦的臨床研究中，女性健康志愿者單次給藥劑量高達800mg，絕經(jīng)后的晚期乳腺癌女性高達每日600mg，這些劑量均能很好耐受。尚不知依西美坦導致出現(xiàn)危及生命癥狀的單次劑量。在大鼠和犬的實驗中，當單次口服劑量分別相當于人用推薦劑量的2000和4000倍時(按mg/m2計算)，可觀察到動物死亡。沒有針對藥物過量的專用解藥，應(yīng)給予對癥處理。應(yīng)采用常規(guī)支持性治療，包括對患者密切的生命體征監(jiān)測和臨床觀察。
曾有一名男童(年齡不詳)誤服依西美坦片一片(25mg)，最初的體檢正常，但1小時后血常規(guī)檢測提示白細胞增多(白細胞25000/mm3，中性粒細胞90%)。4天后血常規(guī)檢測正常，未給予任何治療。 - 【藥理毒理】1.藥理
依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)與天然雄烯二酮底物相似。絕經(jīng)后婦女的雌激素主要由雄激素通過外周組織芳香化酶的作用轉(zhuǎn)化而成。通過抑制芳香化酶從而阻斷患者體內(nèi)雌激素的生成是一種有效的、選擇性的治療絕經(jīng)后激素依賴型乳腺癌的方法。5 mg的依西美坦即可顯著降低絕經(jīng)后婦女的血清雌激素水平，劑量達10-25 mg時可最大程度（>90%）降低雌激素水平。絕經(jīng)后的乳腺癌患者接受每日25 mg依西美坦治療，其總體芳香化作用下降98％。
依西美坦不存在孕激素和雌激素樣作用，有輕微的雄激素樣作用，這可能和17-羥衍生物的結(jié)構(gòu)有關(guān)，且這種雄激素樣作用主要在高劑量時可見。在依西美坦重復(fù)每日給藥的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未見依西美坦對腎上腺可的松和醛固酮的生物合成有影響，證明了依西美坦對甾體類固醇代謝酶的作用有選擇性。
因此，應(yīng)用依西美坦的患者不需要使用糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素的替代療法。在低劑量應(yīng)用依西美坦時可見血清LH和FSH水平非劑量依賴性的輕微增加，這一效應(yīng)預(yù)計與其藥理學特性有關(guān)，可能是由雌激素水平下降導致垂體水平的反饋導致的。體內(nèi)雌激素水平的降低會刺激垂體分泌促性腺激素，絕經(jīng)后婦女也如此。
2.毒理研究
毒理學研究 ：大鼠和犬的重復(fù)給藥的毒理學效應(yīng)通常因依西美坦的藥理學活性所致，如對生殖系統(tǒng)和附屬器官產(chǎn)生的影響。其他毒理學效應(yīng)（肝、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)）僅在明顯超過人體最大暴露劑量時發(fā)生，一般認為無臨床意義。
致突變性 ：在體外細菌（Ames 實驗）和哺乳動物細胞（V79中國倉鼠肺細胞）中依西美坦無致突變作用。在體外沒有代謝激活的情況下依西美坦對人類淋巴細胞有致畸變作用，但在體內(nèi)（在小鼠骨髓中進行的微核實驗）沒有致畸變作用。在體外實驗中依西美坦不增加大鼠肝細胞非常規(guī)DNA合成。
生殖毒性 ：與人體系統(tǒng)暴露量（應(yīng)用25 mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦會導致大鼠或兔的胚胎毒性。無致畸性的證據(jù)。
致癌性 ：雌性大鼠2年致癌性研究中，未觀察到治療相關(guān)的腫瘤發(fā)生。雄性大鼠研究中，由于慢性腎病導致的早期死亡，于第92周終止實驗。小鼠2年的致癌性研究中，發(fā)現(xiàn)中、高劑量的依西美坦(150和450 mg/kg/天)在兩種性別的小鼠均能增加肝臟腫瘤發(fā)生率。這一發(fā)現(xiàn)被認為與肝臟微粒體酶的誘導有關(guān)，微粒體酶的誘導只在小鼠體內(nèi)而未在臨床研究中發(fā)現(xiàn)。高劑量依西美坦（450 mg/kg/天）作用于小鼠還可引起雄性小鼠的腎小管腺瘤，這一改變有種屬和性別特異性，且在小鼠藥物劑量比人治療劑量高63倍時才發(fā)生。在臨床上，未觀察到和依西美坦治療有關(guān)的上述效應(yīng)。 - 【藥代動力學】健康絕經(jīng)后婦女口服本品后，依西美坦的血漿濃度以多指數(shù)的形式下降，平均終末半衰期約24小時。在單次(10mg至200mg)或多次(0.5mg至50mg)口服給藥后，依西美坦的藥代動力學呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。在多次給予依西美坦25mg/天之后，其血漿濃度與單次給藥后的水平相似。
對絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者和健康絕經(jīng)后婦女，在單次或多次給藥后對其藥代動力學參數(shù)進行比較。在多次給藥之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康絕經(jīng)后婦女低45%，同時系統(tǒng)暴露量相對較高。在多次給藥后，乳腺癌患者的平均AUC(75.4ng?hr/mL)大約是健康婦女的兩倍(41.4ng?hr/mL)。
吸收：口服后，依西美坦在乳腺癌婦女體內(nèi)比在健康婦女體內(nèi)的吸收更快，平均達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。大約42%的放射性標記的依西美坦由胃腸道吸收。與空腹狀態(tài)相比，高脂肪早餐可使依西美坦的AUC和Cmax分別增加59%和39%。
分布：依西美坦廣泛地分布于組織內(nèi)。90%與血漿蛋白結(jié)合而且血漿結(jié)合率呈非濃度依賴性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均參與結(jié)合。分布在血細胞中的依西美坦及其代謝產(chǎn)物的量可以忽略。
代謝：依西美坦被大量代謝，在血漿中原形藥的量低于總給藥量10%。依西美坦代謝的第一步是氧化6位亞甲基和還原17-酮基，隨后形成許多二級代謝產(chǎn)物。各代謝產(chǎn)物僅占少量的藥物相關(guān)物質(zhì)。代謝產(chǎn)物是非活性的或與原藥相比其對芳香化酶的抑制作用下降。一種代謝產(chǎn)物可能具有雄激素活性(見【藥代動力學】)。人肝臟離體研究結(jié)果顯示，細胞色素P-450(CYP)3A4是參與依西美坦氧化的主要同功酶。依西美坦還可通過醛酮還原酶代謝。
排泄：給予健康絕經(jīng)后婦女放射性標記的依西美坦后，尿中和糞便中放射性物質(zhì)的累積排泄量相似(一周內(nèi)尿樣中為42±3%，糞便中為42±6%)。經(jīng)尿排泄的原形藥低于給藥劑量的1%。
特定人群
老年人：對年齡在43至68歲的健康絕經(jīng)后婦女進行藥代動力學研究，沒有發(fā)現(xiàn)該年齡段有年齡相關(guān)的依西美坦藥代動力學的改變。
性別：禁食條件下，依西美坦單次給藥25mg后，健康男性(平均年齡32歲)的藥代動力學與健康絕經(jīng)后婦女(平均年齡55歲)相似。
人種：尚未評估人種對依西美坦藥代動力學的影響。
肝功能損害：在中度或重度肝功能損害(Childs-Pugh B或C級)的受試者中進行了依西美坦藥代動力學研究。25mg單劑量口服給藥后，依西美坦的AUC(血藥濃度-時間曲線下面積)約比健康志愿者AUC高3倍。但依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述經(jīng)驗無需進行劑量調(diào)整。
腎功能損害：依西美坦25mg單劑量口服給藥后，中度或重度腎功能損害(肌酐清除率＜35mL/min/1.73m2)的受試者AUC約比健康志愿者高3倍。但依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述經(jīng)驗無需進行劑量調(diào)整。
兒童：尚未進行兒童患者藥代動力學研究。
藥物相互作用
依西美坦并不抑制任何主要的CYP同功酶，包括CYP 1A2、2C9、2D6、2E1和3A4。
在一項對10位健康絕經(jīng)后志愿者進行的藥代動力學相互作用的研究中，預(yù)先給予志愿者CYP 3A4的強誘導劑利福平600mg/天，連續(xù)14天，然后給予單次依西美坦25mg，平均最大血藥濃度(Cmax)和AUC0–∞分別減少了41%和54%(見【用法與用量】和【藥物相互作用】)。
在一項臨床藥代動力學的研究中，合用酮康唑(CYP 3A4的強抑制劑)對依西美坦的藥代動力學無顯著影響。盡管沒有使用抑制劑進行其它正式的藥物相互作用研究，但CYP同功酶抑制劑不太可能對依西美坦的清除產(chǎn)生顯著影響。 - 【貯藏】遮光，密封保存。
- 【有效期】36個月
- 【執(zhí)行標準】中國藥典
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：