當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月6日，Jazz Pharmaceuticals （爵士制藥公司）宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已加速批準(zhǔn)公司“first-in-class”藥物 Modeyso （藥品名：dordaviprone，多達(dá)維普?。┯糜谥委?歲及以上年齡、患有攜帶 H3 K27M 突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤且在接受先前治療后病情進(jìn)展的成人和兒童患者。
這也是FDA首次批準(zhǔn)針對(duì) H3 K27M 突變彌漫性中線膠質(zhì)瘤的系統(tǒng)性療法。且Modeyso的最終獲批時(shí)間，較原本計(jì)劃的上市許可申請(qǐng)PDUFA目標(biāo)審評(píng)日期提前了近2周，足可見(jiàn)FDA對(duì)該款罕見(jiàn)病藥物的關(guān)注。
終結(jié)罕見(jiàn)腦瘤“無(wú)藥可治”時(shí)代
腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的腦部腫瘤，也是顱腦腫瘤中危害性最大的腫瘤之一，素有“大腦癌中之王”的名號(hào)。
根據(jù)惡性程度，腦膠質(zhì)瘤可被分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，級(jí)別越高越危險(xiǎn)。我國(guó)腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5至8人/10萬(wàn)人，高發(fā)年齡段是40到60歲，且近年來(lái)年輕人的發(fā)病率有逐漸上升的趨勢(shì)。
其中， H3 K27M 突變彌漫性膠質(zhì)瘤則是腦膠質(zhì)瘤“大家庭”中罕見(jiàn)且高度侵襲性的腦腫瘤的致命成員，主要影響大腦和脊髓的中線結(jié)構(gòu)，屬于IV級(jí)膠質(zhì)瘤。該類型膠質(zhì)瘤最常見(jiàn)于兒童和年輕人，患者預(yù)后通常極差，確診后中位生存期約為1年，一線治療后病情進(jìn)展后生存期不足6個(gè)月。
且由于 H3 K27M 突變彌漫性中線腦膠質(zhì)瘤多發(fā)于腦室、腦干和脊髓等“險(xiǎn)要”部位且呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，長(zhǎng)期以來(lái)臨床一直缺乏有效的手段進(jìn)行治療。Jazz Pharmaceuticals 首席醫(yī)療官 Robert Iannone 就曾表示，25年前治療 H3 K27M突變腦膠質(zhì)瘤主要依靠腫瘤減積術(shù)和放療，25年后仍然如此。Modeyso 的出現(xiàn)則給 H3 K27M突變彌漫性中線腦膠質(zhì)瘤患者 治療帶來(lái)了新的可能。
公開(kāi)信息顯示，Modeyso是一種口服小分子藥物，每周給藥一次，能夠靶向線粒體酪蛋白酶水解酶ClpP和多巴胺D2受體，通過(guò)兩種信號(hào)通路產(chǎn)生抗癌作用。其中，作為多巴胺受體抑制劑，Modeyso 可以抑制多巴胺受體介導(dǎo)的RAS信號(hào)通路的激活，而RAS信號(hào)通路的激活正與癌細(xì)胞增殖相關(guān)。此外，它還可以激活ClpP，導(dǎo)致特定線粒體蛋白質(zhì)的選擇性降解，讓癌細(xì)胞因能量供應(yīng)短缺而死亡。
此前，爵士制藥公司在美國(guó)開(kāi)展了五項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入了50例復(fù)發(fā)性 H3 K27M 突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤成人及兒童患者，對(duì)療效進(jìn)行了綜合評(píng)估。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，在使用 Modeyso 后，H3 K27M 患者客觀緩解率（ORR）可以達(dá)到22%，意味著有22%的患者腫瘤顯著縮小或完全消失。平均緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為10.3個(gè)月，也即對(duì)治療有反應(yīng)的患者，腫瘤平均能被控制大約10.3個(gè)月。
此外，在11名獲得緩解的患者中，73%的患者緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）≥6個(gè)月，27%的患者緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）≥12個(gè)月。
“彌漫性中線膠質(zhì)瘤非常難治，現(xiàn)在有了可以使用的藥物Dordaviprone，這是該領(lǐng)域的一次重大突破?！泵绹?guó)加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)療中心（UCLA）健康系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)科教授兼神經(jīng)腫瘤項(xiàng)目主任 Timothy Cloughesy 在接受媒體采訪時(shí)表示。
有望“破格”進(jìn)入國(guó)內(nèi)臨床治療環(huán)節(jié)
實(shí)際上，Modeyso最早并非由于Jazz Pharmaceuticals原研，該管線由美國(guó) Chimerix 公司開(kāi)發(fā)，藥物研發(fā)代號(hào)ONC201。2025年3月，Jazz Pharmaceuticals宣布以約9.35億美元收購(gòu) Chimerix，從而將該藥物收入囊中。
而在Jazz Pharmaceuticals出手之前，2020年，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥上市公司華潤(rùn)三九就獲得了ONC201在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、香港、澳門、臺(tái)灣）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益，并已在中國(guó)取得《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》。
據(jù)悉，圍繞該款藥物，華潤(rùn)三九正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)估其在中國(guó)復(fù)發(fā)/進(jìn)展高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性的I/II期臨床試驗(yàn)，初步研究結(jié)果已顯示出ONC201在相關(guān)治療領(lǐng)域具備良好的耐受性和安全性。
在美國(guó)，ONC201已獲得針對(duì) H3 K27M 突變型膠質(zhì)瘤的兒科罕見(jiàn)病認(rèn)定，并在新藥申請(qǐng)?zhí)峤粫r(shí)同步申請(qǐng)了兒科罕見(jiàn)病優(yōu)先審評(píng)券（PRV）。此外，該藥還在美國(guó)、歐洲和澳大利亞獲得孤兒藥資格。
正是由于ONC201美國(guó)的罕見(jiàn)病藥物身份，以及 H3 K27M突變彌漫性中線腦膠質(zhì)瘤 臨床治療的迫切性。在FDA加速批準(zhǔn)Modeyso上市后，該藥物也存在著快速進(jìn)入中國(guó)臨床的可能性。
早在2018年，國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議就明確加快已在境外上市新藥審批、落實(shí)抗癌藥降價(jià)措施、強(qiáng)化短缺藥供應(yīng)保障。目前，海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)、北京天竺綜合保稅區(qū)罕見(jiàn)病藥品保障先行區(qū)已先后落地，探索進(jìn)口未在國(guó)內(nèi)注冊(cè)上市的罕見(jiàn)病藥品，加快引進(jìn)臨床急需的境外新藥。
如北京天竺綜合保稅區(qū)罕見(jiàn)病藥品保障先行區(qū)就建立了涵蓋罕見(jiàn)病臨床急需藥品臨時(shí)進(jìn)口、流通、使用全過(guò)程的“白名單”制度。其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)“白名單”由北京市衛(wèi)生健康委組織認(rèn)定，并定期動(dòng)態(tài)調(diào)整。納入“白名單”的醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)臨床診療需要進(jìn)行綜合研判，預(yù)估進(jìn)口數(shù)量，直接向國(guó)家藥監(jiān)局申請(qǐng)進(jìn)口使用罕見(jiàn)病及臨床急需藥品。
協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任張波曾表示，相關(guān)“先行區(qū)”的落地，可以解決罕見(jiàn)病用藥在國(guó)內(nèi)上市之前，國(guó)外有藥而國(guó)內(nèi)沒(méi)藥的問(wèn)題，也可以大大縮短患者拿到藥品的時(shí)間。
對(duì)于H3 K27M突變彌漫性中線腦膠質(zhì)瘤中國(guó)患者而言，“先行區(qū)”也提供了使用Modeyso進(jìn)行臨床治療的可能性。
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